How to define Treatment Emergent Adverse Event (TEAE) in crossover clinical trials

在肿瘤的临床试验中，有时为了受试者利益，亦或是促进受试者的入组，申办方有时候会允许满足条件的受试者在标准治疗失败后转组到试验组进行后续的继续治疗，也就是我们常说的转组，英语翻译为crossover或treatment switching。诚然，如果问问申办方内部对于该种试验设计的看法，估计MM和Stat估计会撇撇嘴，因为这种设计相比较于无转组的设计来说，对于药物安全性的判断和疗效的预估更为复杂与困难。今天呢，我们就先来讨论安全性下面的一个小的部分，即如何在转组的临床试验中定义试验过程中出现的不良事件（Treatment Emergent Adverse Event，TEAE）。

TEAE的定义

在ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trials^[1]中关于Treatment Emergent定义如下：

An event that emerges during treatment having been absent pre-treatment, or worsens relative to the pre-treatment state.

翻译过来就是：在治疗前未出现，而在治疗期间出现的，或相比治疗前的状态有所恶化的事件。因为在转组的试验中涉及到多种试验药物的使用，而AE的出现时间不同，那么如何判断是哪种治疗导致了这种AE呢，有如下几种情形^[2]。

情形1 有完整日期的开始于清洗期的AE

从Figure1中可以看出，AE1和AE3均发生上Drug A和Drug C的洗脱期，在判断TRTA时，各自判断为Drug A和DrugB。

情形二有严重程度变化的AE

AE=fever降级后不再作为TEAE；而AE=headache升级后被记做了Drug C的TEAE。

情形三日期缺失的AE

尽管不同的申办方对于不同的研究的AE日期的填补有不同的处理方式，但有一个共性的方法可以参考：

如果日缺失，如2024年3月XX日，如果不良事件的开始的年和月与试验药物的首次暴露的年和月一样，则填补日为首次给药日期；否则，将其填补为当月的第1天。
如果月缺失，如2024年XX月1日，如果不良事件的开始的年与试验药物的首次暴露的年一样，则填补月为首次给药日期；否则，将其填补为1月。
如果年缺失，那么将不会进行填补。

情形四在转组的研究中的日期缺失的AE

上文提到的情形三的填补方法可以用在此处，因为一位受试者有多个药物治疗，Drug A B C，因此在进行填补时，生成了多条记录，如AE 1生成了两条，分别对应Drug A和Drug B；而AE 2生成了三条包含了所有的Drug。

总结

在转组临床试验中，由于不良事件的严重程度变化和（或）缺失日期问题，衍生TEAE flag可能会变得复杂。本文描述了简单和复杂的情境，并提供了保守的解决方案，以避免错过任何可能的TEAE。然而，考虑到具体的研究设计、SAP的解释以及在研究中的其他影响因素，这些解决方案可能并不适用于所有情况。在实践中，强烈建议让数据管理团队参与，尽量避免缺失值的产生。如果无法避免，则可能需要在分配TEAE标志之前，与生物统计/临床操作团队讨论推算方法。

参考文献

[1] ICH Topic E 9 Statistical Principles for Clinical Trials. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-e-9-statistical-principles-clinical-trials-step-5_en.pdf

[2] Yin M, Tan W. How to define treatment emergent adverse event (TEAE) in crossover clinical trials[J]. PharmaSUG-Paper IB03, 2017.